近日，一項刊登在國際雜志Cell Host & Microbe上題為“Microbiota and Fatty Liver Disease—the Known， the Unknown， and the Future”的研究報告中，來自加利福尼亞大學(xué)等機構(gòu)的科學(xué)家們通過研究揭示了微生物菌群與人類脂肪肝發(fā)生之間的關(guān)聯(lián)。

　　肝臟會通過門靜脈、膽道系統(tǒng)和機體循環(huán)中的介導(dǎo)子與腸道進行交流，腸道中的微生物能夠維持肝臟的穩(wěn)態(tài)，同時還能作為特殊病原體和分子的來源從而促進脂肪肝疾病的發(fā)生，這項研究中，研究者揭示了腸道菌群的改變?nèi)绾未龠M酒精相關(guān)和非酒精性的脂肪肝發(fā)生及進展的分子機制，這兩種脂肪肝是西方國家中人群最常見的慢性肝臟疾病;研究人員闡明了腸道菌群及其產(chǎn)物如何誘發(fā)肝臟疾病的病理學(xué)表現(xiàn)，同時研究者還發(fā)現(xiàn)了特殊的疾病指示生物標(biāo)志物，相關(guān)研究結(jié)果還有望通過操控腸道菌群來開發(fā)治療慢性肝臟疾病的新型療法，研究者指出，增加腸道微生物組和肝臟之間相互作用的理解或能幫助有效識別特殊疾病亞型的患者并能為患者制定出個體化的新型治療手段。

　　酒精相關(guān)的肝臟疾病(ALD)和非酒精性脂肪肝(NAFLD)是目前全球人群所面臨的健康負擔(dān)，近年來這兩種疾病的發(fā)病率越來越高，其發(fā)病率分別為6%和25%，同時ALD和NAFLD也是西方國家最常見的慢性肝病，如今ALD是美國引發(fā)患者肝臟移植的主要原因，而且非酒精性脂肪性肝炎(NASH)也已經(jīng)成為等待肝臟移植的患者中第二大常見的肝臟疾病。這篇研究報告中，研究人員闡明了腸道微生物組在ALD和NAFLD發(fā)病過程中扮演的關(guān)鍵角色，研究人員重點對人類機體的發(fā)病途徑進行了研究，相關(guān)研究結(jié)果或有望幫助科學(xué)家們利用腸道微生物組作為診斷工具，同時采用新型策略來改變宿主的腸道微生物組從而治療相關(guān)的肝臟疾病。

　　研究人類的腸道微生物組對于改善人類健康非常重要，因為嚙齒類動物的腸道微生物組僅會發(fā)育出一部分人類特有的改變特征，通過將糞便移植到無菌小鼠的腸道中就能使得小鼠的腸道微生物組被人源化，這就能夠幫助研究人員分析人類腸道微生物與特定疾病之間的關(guān)聯(lián)，但目前的小鼠模型還存在多種重要的局限性，最重要的是，一些人群的腸道菌群無法在小鼠機體中定植，而且受體小鼠和人類供體之間的微生物群落也存在較大的差異。

　　此前，對人類微生物組的研究主要依賴于橫斷面、觀察性的設(shè)計，這就是一個非常重要的不足，腸道微生物組的組成會對營養(yǎng)、生活方式、藥物和環(huán)境狀況的改變快速產(chǎn)生反應(yīng)，而大多數(shù)研究依賴于腸道微生物組組成的單一“快照”信息，因此存在一定的重復(fù)性問題也就不足為奇了。這些問題往往限制了腸道菌群作為預(yù)后或診斷標(biāo)志物的效用，此外，脂肪肝患者常常會存在一些并發(fā)癥，這就會使得研究結(jié)果出現(xiàn)偏歧，即識別出的腸道菌群特性或會被肥胖、2型糖尿病及所使用的藥物影響，因此研究人員還需要進行縱向的樣本收集和更好的匹配對照研究來闡明腸道微生物菌群特征和特定障礙之間的關(guān)聯(lián)，同時他們還需要隨著時間對具有不同特征的大量患者的腸道菌群進行動態(tài)變化的監(jiān)測，并對不同的事件作出反應(yīng)，來確定腸道菌群誘發(fā)或促進肝臟疾病發(fā)生的分子機制。

　　除了研究與肝臟疾病相關(guān)的腸道菌群外，研究人員還需要對諸如真菌、病毒和古細菌等其它微生物進行研究，以及分析這些所有腸道菌群之間的相互作用;有證據(jù)表明，在不同的腸道環(huán)境狀況下，微生物的行為往往不同，因此對微生物的研究往往可能會從分類學(xué)的描述轉(zhuǎn)向?qū)θ祟惣毎⑽⑸锖推浯x通路之間相互作用的功能性研究，研究人員還需要進行更為深入的研究來確定小分子代謝產(chǎn)物的存在和水平，以及微生物毒力因子的表達情況;所有這些方面都能更好地幫助理解腸道微生物組和肝臟疾病之間的動態(tài)相互作用。

　　目前研究人員面臨的最大的挑戰(zhàn)之一就是將ALD或NAFLD歸為疾病亞群，以及是如何識別出與特定微生物組改變相關(guān)的患者，如今研究人員開發(fā)出了新方法能編輯腸道菌群，比如使用噬菌體，同時還能引入工程化的細菌來恢復(fù)特異性菌群的缺失或補充被剔除的微生物衍生的代謝產(chǎn)物;盡管有了這些先進的技術(shù)，目前的試驗設(shè)計仍然是一刀切的，正如研究者在文章指出的那樣，并非所有的患者都存在腸道屏障的功能異常，如果不依據(jù)增加腸道通透性的生物標(biāo)志物來選擇參與者的話，恢復(fù)腸道屏障功能的藥物或許就會面臨失敗的下場，而基于微生物的療法應(yīng)該根據(jù)患者腸道或微生物組的特殊改變來被仔細選擇。

　　如今個體化的療法能夠靶向作用特殊的菌群來增加療法的效力或降低副作用等，NAFLD患者或許并不太可能會增加內(nèi)源性乙醇的產(chǎn)生或增加膽汁酸的合成，因此，不僅要報告整個患者群體的檢測結(jié)果平均值，而且要根據(jù)微生物、遺傳和代謝特性(或其組合)來將患者歸入亞群，這一點非常重要，因為這些標(biāo)志物能幫助研究人員識別出ALD和NAFLD存在進展風(fēng)險的患者，并能選擇合適的治療性手段。

　　理解腸道微生物和人類之間的多種復(fù)雜關(guān)系或有望幫助開發(fā)出新型非侵入性的診斷和預(yù)后策略，同時還能幫助開發(fā)個體化基于微生物的疾病治療手段，似乎目前科學(xué)家們不知道的遠比他們真正了解地要多，因此后期他們還將繼續(xù)深入研究闡明腸道菌群與多種人類疾病發(fā)生之間的密切關(guān)聯(lián)。

　　參考資料：

　　Sonja Lang，Bernd Schnab. Microbiota and Fatty Liver Disease—the Known, the Unknown, and the Future, Cell Host & Microbe 28, August 12, 2020 doi:10.1016/j.chom.2020.07.007